Plany stworzenia muzealnej placówki pojawiły się pod koniec XIX wieku. W 1884 roku na łamach „Dziennika Łódzkiego” Alfons Łucjan Kościelecki (aktor, reżyser, dyrektor teatrów, organizator ruchu teatralnego w Łodzi, ale też literat i dziennikarz) zaproponował utworzenie instytucji, która wspierałaby rozwój lokalnej kultury. Wówczas inicjatywa nie zyskała jeszcze szerokiego poparcia społecznego. Wrócono do niej na początku XX wieku i ziściła się w 1910 roku.
Fundusze na jej powstanie zebrano m.in. w trakcie wystawy… antyalkoholowej, a istotnym wkładem finansowym był też zapis filantropa z Łodzi – Natana Czamańskiego, który w testamencie przekazał 1 procent swego majątku na rzecz muzeum. Na wniosek dr Ludwika Przedborskiego (lekarza, działacza społecznego i oświatowego, członka Towarzystwa Krzewienia Oświaty) założono wówczas Towarzystwo Muzeum Sztuki i Nauki, którego zadaniem było utworzenie placówki. W jego skład wchodzili m.in. pastor Rudolf Gundlach, dr Mieczysław Kaufman, adwokat Tadeusz Kamieński, dr Stanisław Skalski, inż. Nakielski, dr Ludwik Przedborski, Otton Szulc, inż. Edward Starkiewicz, dr Seweryn Sterling i mgr farmacji Bronisław Głuchowski. Tym razem Łodzianie ochoczo przystąpili do jego utworzenia i tak na rzecz placówki przekazano m.in. szkic do Kazania Skargi Jana Matejki, fragment kurtyny projektu Henryka Siemiradzkiego, a także kopie obrazów Rembrandta i Matejki.
Muzeum Sztuki i Nauki otwarto 1 kwietnia 1911 roku w lokalu największej ówczesnej kamienicy w Łodzi, czyli gmachu budynku Mieczysława Pinkusa i Jakuba Lende przy ulicy Zielonej 8. Placówkę podzielono na działy: historyczny, przyrodniczy, etnograficzny i gabinet. Pod tym adresem muzeum znajdowało się raptem dwa lata, bo w 1913 roku ze względu na powiększające się zbiory przeniesiono je kamienicy przy ulicy Piotrkowskiej 91. Instytucja cieszyła się sporym zainteresowaniem, a przed wybuchem I wojny światowej udało się zorganizować m.in. wystawę osiemnastowiecznych angielskich sztychów i grafiki europejskiej oraz ekspozycję młodych malarzy, grafików i rzeźbiarzy. Wśród prac znalazły się m.in. te autorstwa Wacława Konopki – wybitnego łódzkiego rzeźbiarza, twórcy wielu sztuki sepulkralnej na Starym Cmentarzu w Łodzi.
Chyba największą wystawą w muzeum, zorganizowaną jeszcze przed I wojną światową, była ta poświęcona plakatom i afiszom. W przestrzeniach placówki zawisły prace Ferdynanda Ruszczyca, Edwarda Trojanowskiego, Alfreda Terleckiego, a także łódzkich plastyków: Marcela Hanemana, Henryka Szczyglińskiego i Wacława Nowiny-Przybylskiego. Plakat reklamujący to wydarzenie przygotował ten pierwszy oraz Artur Szyk. Ekspozycja zawierała też dzieła m.in. Włodzimierz Tetmajera oraz Wojciecha Kossaka.
Wybuch I wojny światowej przystopował działalność placówki, a w trakcie bitwy łódzkiej w listopadzie i grudniu 1914 roku część eksponatów została zniszczona bądź ukradziona. Podczas niemieckiej okupacji Łodzi, czyli przez niemal cały okres I wojny światowej, muzeum przeżywało spore problemy finansowe, choć wciąż było otwarte i cieszyło się sporym zainteresowaniem Łodzian. Szczególnie dużo osób chciało odwiedzić je w piątą rocznicę powstania, bowiem 1 kwietnia 1916 roku w „Nowym Kurierze Łódzkim” ukazał się artykuł o tym, iż do placówki przekazano m.in. pismo z 1811 roku autorstwa Napoleona Bonaparte kierowane do magistratu w Łodzi. Jak się okazało, był to... primaaprilisowy żart.
Mimo działań wojennych muzeum wzbogacało swoje zbiory od osób prywatnych i stowarzyszeń. Na stan placówki przekazano wykopaliska z okolic Łodzi i Podola, pochodzące z okresu kamienia, ptasie gniazda, kolekcje bonów płatniczych z różnych miast oraz warszawskich afiszy wyborczych. Jeden z darczyńców przekazał też placówce dokument z podpisem Stanisława Staszica. Mimo biedniejącego społeczeństwa w Łodzi, frekwencja w muzeum stale rosła, a w 1918 roku odwiedziło je rekordowo niemal 7400 osób. Przyjeżdżały do niego także wycieczki uczniów z podłódzkich miejscowości. Instytucja stanowiła również ważny element ówczesnego życia kulturalnego i społecznego miasta. W 1916 roku delegacja placówki wzięła udział w słynnym przemarszu ulicą Piotrkowską z okazji 125. rocznicy uchwalenia Konstytucji Trzeciego Maja.
Po odzyskaniu przez Polskę niepodległości placówkę przekazano pod zarząd magistratu, a w latach 1929–1933 wyłoniły się z niej trzy samodzielne istniejące do dziś instytucje muzealne: Miejskie Muzeum Historii i Sztuki), Muzeum Przyrodnicze oraz Miejskie Muzeum Etnograficzne.
